19 Feb 2020
MECCANISMI DEL RILEVAMENTO DELL'OSSIGENO NELLE CELLULE
Posted by Forrest Group Minerva
Creato: 19 Febbraio 2020

Premio Nobel per la fisiologia o la medicina 2019

Il premio Nobel per la fisiologia o la medicina 2019 è stato assegnato ai ricercatori che hanno scoperto i meccanismi del rilevamento dell'ossigeno nelle cellule.

[N.d.r.: l'argomento è intrigante e di grande attualità. Certamente, si correla bene ai numerosi testi pubblicati sul sito relativamente ai sistemi energetici, il VO2, l’acclimatazione all'altezza ecc., e ne costituisce il logico completamento. Senz’altro è specialistico, ma con un po' di sforzo e un'attenta lettura è abbordabile. Probabilmente, il testo è assimilabile all’Everest però, nonostante tutto, l'Everest è scalato (anzi, a voler ben guardare, c'è la coda per arrivare in vetta !? ðŸ˜²).]

Il premio Nobel per la fisiologia o la medicina di quest'anno è stato assegnato a tre ricercatori, William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe e Gregg L. Semenza, "per le loro scoperte su come le cellule percepiscono e si adattano alla disponibilità di ossigeno". Puoi leggere un’approfondita discussione della scienza qui, ma vorrei fare un riassunto ed evidenziare alcune implicazioni più ampie di questa ricerca.

I ricercatori hanno chiarito i meccanismi specifici con cui le cellule rilevano e reagiscono alla presenza o all'assenza di ossigeno. L'ossigeno è ovviamente una sostanza fondamentale per la vita e la sua distribuzione a tutti i tessuti, così come i processi fisiologici dipendenti dall'ossigeno, devono essere attentamente regolati dall'organismo. Ma come funziona tutto questo?

In precedenza, era noto che i glomo carotidei, localizzati vicino alle arterie carotidi (che inviano il sangue al cervello) su entrambi i lati del collo, corpo carotideo, contengono cellule specializzate [N.d.r: chemocettori] che rilevano i livelli di ossigeno nel sangue e, in risposta, inviano segnali al cuore per aumentare il flusso sanguigno e la pressione. Il cervello, generalmente, ha la priorità quando si tratta di erogare il sangue, l’ossigeno e i nutrienti, e quindi se il cervello riceve abbastanza ossigeno, anche il resto del corpo probabilmente lo riceve. Questo è un sistema a risposta immediata.

Ci sono anche risposte a più lungo termine che reagiscono all'ipossia cronica (quando i tessuti non hanno abbastanza ossigeno per soddisfare i loro fabbisogni). Una risposta è quella di far crescere nuovi vasi sanguigni per fornire più sangue ai tessuti. L'altro è di rilasciare un ormone chiamato eritropoietina (EPO), che viene prodotto nei reni. L'EPO aumenta la produzione di globuli rossi, che contengono l'emoglobina che trasporta l'ossigeno ai tessuti. Quindi, se ti sposti ad un'altitudine più elevata, con inferiori pressioni parziali di ossigeno, il corpo reagirà producendo più globuli rossi fino a raggiungere un nuovo equilibrio di erogazione di ossigeno [N.d.r.: vedi ACCLIMATAZIONE ALL’ALTEZZA; VO2DUE SETTIMANE IN MONTAGNA POSSONO CAMBIARE IL TUO SANGUE PER MESI].

Questa è la parte della storia in cui entrano i tre ricercatori; essi hanno contribuito a chiarire i meccanismi precisi con cui i vari tessuti percepiscono e rispondono ai livelli di ossigeno. Semenza e Ratcliffe hanno entrambi studiato il gene EPO per vedere come l'ossigeno fosse correlato alla sua regolazione. Entrambi hanno trovato sistemi fisiologici per il rilevamento dell'ossigeno in tutti i tessuti, quindi questa è una funzione di base di tutte le cellule, e non solo delle cellule renali che producono l'EPO.

Semenza ha scoperto un complesso proteico chiamato "fattore inducibile dell'ipossia" (HIF). Ha inoltre scoperto che l'HIF comprende due fattori di trascrizione, ora chiamati HIF-1α e ARNT. Un fattore di trascrizione controlla la velocità con cui le proteine sono prodotte da geni specifici. Il lavoro di Semenza ha portato ad altre ricerche che hanno scoperto che quando i livelli di ossigeno diminuivano, per contro i livelli di HIF-1α aumentavano, e ciò aumentava la trascrizione del gene EPO, aumentando l'ormone. Altri ricercatori hanno inoltre scoperto che l'enzima (chiamato proteasoma) che degrada l'HIF-1α, è dipendente dall'ossigeno. Quindi, quando i livelli di ossigeno sono bassi, la velocità con cui l'HIF-1α si rompe, diminuisce, e quindi i livelli di ossigeno aumentano, aumentando così i livelli di EPO e, infine, i livelli dei globuli rossi.

Ma, in questo enigma, mancava ancora un altro pezzo: in che modo l'ossigeno influenza il degrado dell’HIF-1α da parte del proteasoma? È qui subentra Kaelin. Egli stava studiando gli effetti dell'ossigeno sulle cellule tumorali, in particolare nella malattia genetica di von Hippel-Lindau (VHL). Questa è una malattia genetica che predispone le persone a determinati tumori. Kaelin ha scoperto che il gene VHL previene l'insorgenza del cancro ed è collegato a livelli più elevati di proteine regolate dall'ipossia. Inoltre, la proteina VHL è necessaria per identificare altre proteine con l'ubiquitina, che le contrassegna per la degradazione. Quindi, senza VHL, la degradazione di alcune proteine è ridotta, ed il loro livello aumenta.                              gif nobel 01Figura 1. Quando i livelli di ossigeno sono bassi (ipossia), l'HIF-1α è protetto dalla degradazione e si accumula nel nucleo, dove si associa all'ARNT e si lega a specifiche sequenze di DNA (HRE) nei geni regolati dall'ipossia (1). A livelli normali di ossigeno, l'HIF-1α è rapidamente degradato dal proteasoma (2). L'ossigeno regola il processo di degradazione mediante l'aggiunta di gruppi ossidrilici (OH) all’HIF-1α (3). La proteina VHL può quindi riconoscere e formare un complesso con l’HIF-1α che porta alla sua degradazione in modo dipendente dall'ossigeno (4).

Ora è qui che entra in gioco Ratcliffe. Egli ha scoperto che il gene VHL interagisce con l’HIF-1α, ed è necessario per la degradazione dell’HIF-1α a livelli normali di ossigeno. Infine, sia Ratcliffe, sia Kaelin, hanno scoperto, simultaneamente, che a livelli normali di ossigeno, in due posizioni specifiche dell’HIF-1α, sono aggiunti gruppi ossidrilici, consentendo al VHL di legarsi e contrassegnare l’HIF-1α per la degradazione. Questa era la connessione finale tra l'ossigeno e la funzione di queste proteine, indicando almeno un meccanismo attraverso il quale le cellule possono rilevare i relativi livelli di ossigeno.

Questa ricerca ha implicazioni nella ricerca sul cancro. Le cellule tumorali devono adattarsi o hanno mutazioni che consentono loro di prosperare anche in condizioni ipossiche, e/o di aumentare il loro bisogno di ossigeno. L'interruzione di questi meccanismi è un modo per attaccare le cellule tumorali. Questa ricerca può potenzialmente avere implicazioni per l'ictus, l'anemia, la guarigione delle ferite e alcune infezioni.

Possiamo solo fare ipotesi, ma è difficile prevedere esattamente cosa potrà derivare da una ricerca scientifica di base come questa. Questi tre ricercatori, e molti altri che sono stati coinvolti in questi studi, stavano semplicemente cercando di capire una funzione di base della biologia, per soddisfare la loro curiosità e accrescere la nostra conoscenza collettiva. Non ci doveva essere un'utilità diretta nella loro ricerca, ma questo tipo di scoperte crea il potenziale per nuovi meccanismi di trattamento.

Questa ricerca evidenzia anche il fatto che i sistemi biologici sono reti complesse che esistono in stati di equilibrio dinamico. È importante ricordarlo ogni volta che pensiamo a potenziali nuovi interventi. Le nozioni semplicistiche secondo le quali se qualcosa è scarso lo aumentiamo e avremo un beneficio prevedibile senza svantaggi, sono spesso ingenue (anche se a volte le cose funzionano in questo modo - dobbiamo stare molto attenti a generalizzare). Dobbiamo pensare che i nostri interventi avvengono nel contesto dell'interazione con un equilibrio esistente.  [N.d.r.: l’evidenziazione è nostra. Vedi L’INIEZIONE DI PLASMA ARRICCHITO DI PIASTRINE (PRP) FUNZIONA?]

Ad esempio, attenendoci all'ossigeno, se qualcuno con una malattia polmonare cronica (COPD. In italiano BPCO: broncopneumopatia cronica ostruttiva) ha bassi livelli di ossigeno e lo si supplementa con altro ossigeno, potrebbe smettere di respirare. Alti livelli cronici della CO2 potrebbero aver reso il loro feedback (retroazione) per la respirazione, insensibile alla CO2, il che significa che bassi livelli di ossigeno stanno guidando la loro respirazione. Se noi eliminiamo questi bassi livelli di ossigeno, essi smettono di respirare. Questo è in realtà un esempio relativamente semplice, ma mostra il principio generale.
gif nobel 02Fisiologia: metabolismo, allenamento, sviluppo embrionale, risposta immunitaria, adattamento all’altitudine, respirazione.
Patofisiologia: anemia, cancro, ictus, infezione, guarigione dalle ferite, infarto del miocardio.
Figura 2.
Il meccanismo premiato per il rilevamento dell'ossigeno ha un'importanza fondamentale nella fisiologia, ad esempio per il nostro metabolismo, per la risposta immunitaria e la capacità di adattamento all'esercizio fisico. Anche molti processi patologici sono interessati. Sono in corso sforzi intensivi per sviluppare nuovi farmaci che possono inibire o attivare i meccanismi (fisiologici) regolati dall'ossigeno per il trattamento dell’anemia, del cancro e altre malattie.

Il rilevamento dell'ossigeno è importante non solo per il normale funzionamento fisiologico, ma anche per lo sviluppo. Ciò evidenzia il fatto che lo sviluppo medesimo è un sistema di feedback (retroazione). I geni non sono progetti che dicono alle cellule come costruire esattamente una persona, ma piuttosto un insieme di processi che si dispiegheranno per sviluppare una persona. I vasi sanguigni, ad esempio, crescono solo in parte su un piano anatomico di base, ma principalmente in risposta all'ipossia. Ovunque c'è poco ossigeno, si sviluppano più vasi sanguigni per fornire più ossigeno fino al raggiungimento di un equilibrio ottimale.

È bene tenere a mente questo principio generale quando vengono venduti integratori o altri interventi basati su nozioni semplicistiche del tipo che "di più è sempre meglio".

steven novella 

  Steven Novella, October 9, 2019


Illustrazioni: © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Illustratore: Mattias Karlén.

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Tratto da:
https://sciencebasedmedicine.org/nobel-prize-in-physiology-or-medicine-2019/
e
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/


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