04 Gen 2020
LA TITINA, LA PROTEINA CHE GOVERNA I NOSTRI CUORI
Posted by Forrest Group Minerva
Creato: 04 Gennaio 2020

Presentazione della titina, la proteina che governa i nostri cuori

[N.d.r.: in questi anni abbiamo registrato

moltissime consultazioni degli articoli che riguardano l’anatomia del muscolo e la teoria dello scorrimento dei miofilamenti del muscolo, tant’è che una ricerca bibliografica sul web dei due argomenti, li pone nelle prime posizioni delle rispettive liste (1, 2).
È sempre stato chiaro che i sarcomeri non potevano spiegare tutto il comportamento dei muscoli con le sole proteine actina e miosina. E in effetti ora ci sono abbondanti prove che un'altra grande molecola organica, la titina, possa spiegare le proprietà della contrazione muscolare [vedi CONTRAZIONE ECCENTRICA].
Constatato l’interesse suscitato dai citati articoli, completiamo l’argomento con questa pubblicazione che illustra la funzione della titina nella contrazione muscolare. L’evidenziazione, in giallo, è nostra.]

titina 01Henk Granzier: "I biologi si sono sempre chiesti che cosa rende i muscoli strutturati in modo così preciso".Sebbene gli scienziati abbiano a lungo ipotizzato che una proteina chiamata titina misuri lo spessore dei filamenti del muscolo - le proteine che lo fanno contrarre - nessuno è stato in grado di fornire prove a sostegno delle loro teorie.

Nessuno, fino a quando un team di ricercatori del Dipartimento di Medicina Cellulare e Molecolare, dell'Università dell'Arizona, non ha affrontato la questione. In un recente studio pubblicato su Nature Communications, il team ha presentato prove definitive che la titina agisce come un righello molecolare per il filamento spesso del muscolo. 

In tutti i muscoli, sia del cuore, sia del resto del corpo, i filamenti spessi hanno precise e uniformi lunghezze.

"Funzionalmente e clinicamente, è molto importante regolare con precisione il filamento spesso, altrimenti i muscoli non funzionerebbero bene", ha affermato Henk Granzier, autore senior dello studio e professore di medicina molecolare e cellulare. "I biologi si sono sempre chiesti che cosa li rende così precisamente strutturati".

Studiando i topi con alcune mutazioni nel gene che codifica il modello per la proteina titina, i ricercatori hanno scoperto che quando la titina era accorciata, lo erano anche i filamenti spessi, con conseguente indebolimento dei muscoli e cardiomiopatia dilatativa, una condizione che porta all'insufficienza cardiaca.

"Abbiamo ingegnerizzato geneticamente un topo che non ha una normale titina", ha dichiarato Granzier, membro del BIO5 Institute. "Abbiamo cancellato un pezzo dalla titina e poiché questa è coinvolta, in qualche modo, nella regolazione del filamento spesso, allora ci si aspetta che una volta accorciata, anche la lunghezza del filamento spesso sarà modificata. Ed ecco, questo è il caso."

Una proteina è tipicamente costituita da alcune centinaia di aminoacidi collegati in una catena. Sebbene sia ancora microscopicamente piccola, la titina è gigantesca rispetto ad altre proteine. Composta da oltre 30.000 aminoacidi, essa è formata da strutture super-ripetute. Le super-ripetizioni di aminoacidi della titina sono come segni di spunta su un metro, che misurano sezioni uniformi del filamento spesso.
titina 02Modificando il gene della titina, il team di Granzier è stato in grado di creare un topo la cui titina mancava di molte delle sue super-ripetizioni.

I topi così modificati hanno mostrato sintomi di cardiomiopatia dilatativa (DCM). Questa condizione allunga il muscolo nel cuore e gli impedisce di pompare in modo efficiente. Mentre il cuore si contrae ancora, il muscolo è debole, quindi ogni contrazione muove solo una frazione del sangue rispetto ad un cuore normale.

Nell'uomo, la causa più frequente di DCM è una mutazione della titina che accorcia la proteina. La DCM colpisce 1 persona su 500 e spesso i pazienti, per sopravvivere, devono essere sottoposti a trapianto di cuore. Comprendere la causa di questa condizione può aiutare molto i ricercatori nello studio di nuovi modi per combatterla.

Metodi della scoperta
"Nella scienza, se vuoi fare un lavoro conclusivo, devi testare la tua ipotesi in diversi modi e ottenere risultati coerenti", ha detto Granzier. Ciò significava che qualsiasi anomalia rilevata nei topi geneticamente modificati, doveva essere studiata a fondo.

Dopo aver testato la forza dei topi, il suo team ha rimosso i muscoli di interesse per ispezionarli in condizioni da loro controllate, anziché in un ambiente controllato dai complessi sistemi biologici dei topi. Per accertarsi che le differenze nei topi fossero causate dalla titina, i tessuti muscolari sono stati osservati in vitro rimuovendoli dagli animali e stimolandoli artificialmente per dimostrare che producevano meno forza. Nel corpo umano, i muscoli si contraggono quando attivati dal calcio; al microscopio, inondare il tessuto muscolare isolato con una soluzione di calcio, imita questo processo di attivazione.

Usando l’ecografia, il team ha mostrato che i cuori dei topi ingegnerizzati erano più grandi di quelli dei topi con normale titina. Il passo successivo è stato di indagare come questo allargamento indebolisse il cuore.

Come la titina controlla la forza
"Il sarcomero è l'unità muscolare più piccola che puoi ottenere e che ha ancora tutte le proprietà del muscolo: sviluppo della forza e accorciamento", ha detto Granzier.

I sarcomeri sono collegati da un capo all’altro in una catena che abbraccia l'intero muscolo. Proprio come una forte catena meccanica è formata da maglie ben realizzate e uniformi, la salute e l'uniformità del sarcomeri sono fondamentali per la forza muscolare. 

Ogni sarcomero è composto da tre filamenti: filamento spesso, filamento sottile e filamento di titina.
titina 03Richfield, David (2014). "Medical gallery of David Richfield". WikiJournal of Medicine 1 (2). DOI:10.15347/wjm/2014.009. ISSN 2002-4436. [CC BY-SA]Il motore della contrazione, la miosina, viene mantenuta in punti precisi all'interno del filamento spesso e lo tira attraverso il filamento sottile, causando la contrazione muscolare. I muscoli sono più forti quando i filamenti spessi e sottili si sovrappongono per una lunghezza ottimale, circa 2 micron. Se si allunga il muscolo e i filamenti non possono raggiungere il punto di sovrapposizione ottimale, allora il muscolo è indebolito. Se aumentiamo ulteriormente l’allungamento del muscolo, allora i filamenti non si sovrappongono affatto, ed il muscolo non può esercitare alcuna forza.

Quando la titina è mutata e corta, le fibre accorciate risultanti non possono raggiungere il punto ottimale di sovrapposizione e il muscolo non può esercitare molta forza. Il muscolo si indebolisce ulteriormente perché i filamenti spessi, più corti, non riescono a contenere il numero ottimale di motori di miosina. Quando il filamento spesso è accorciato, i filamenti sottili e spessi non si sovrappongono correttamente né si contraggono efficacemente.

Paula Tonino e Balazs Kiss, autori principali dello studio e investigatori scientifici nel laboratorio di Granzier, hanno osservato le fibre muscolari con microscopi elettronici a super risoluzione. Hanno determinato che nei muscoli dei topi ingegnerizzati, non solo i filamenti spessi erano accorciati, ma lo erano anche in lunghezze precise e uniformi che corrispondevano alle dimensioni delle super ripetizioni rimosse dalla titina.

"Abbiamo mostrato che la titina è il regolatore del filamento spesso", ha detto Granzier, confermando che la titina determina la forza dei muscoli e la salute dei cuori.

"Potresti dire che è la titina a comandare."

by Emily Walla, University of Arizona -  14 novembre '17

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Tratto da: https://medicalxpress.com/news/2017-11-titin-protein-hearts.html


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